2003年，人類基因組測(cè)序完成，人體2.5萬(wàn)個(gè)基因、30億個(gè)堿基對(duì)的秘密被揭開(kāi)。該項(xiàng)目歷時(shí)13年，耗資30億美元。

2020年，每個(gè)人都可以選擇為自己進(jìn)行全基因組測(cè)序，成本僅為500美元。這得益于17年間高通量測(cè)序技術(shù)的飛速推進(jìn)。

技術(shù)爆炸、成本降低，這讓一名早期參與高通量測(cè)序技術(shù)開(kāi)發(fā)的團(tuán)隊(duì)成員開(kāi)始思考下游應(yīng)用，“如果高通量測(cè)序技術(shù)繼續(xù)往前發(fā)展的話，推動(dòng)力將來(lái)自終端應(yīng)用，而非局限在科研的領(lǐng)域里。只有通過(guò)各家公司在應(yīng)用端的競(jìng)爭(zhēng)，才能真正把這個(gè)產(chǎn)業(yè)做起來(lái)。”

這名成員就是貝瑞基因總經(jīng)理周代星，2010年，他歸國(guó)與高揚(yáng)、侯穎一同創(chuàng)立貝瑞基因，聚焦無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩業(yè)務(wù)。之后，這家公司一舉成為基因檢測(cè)行業(yè)的龍頭，并于2017年在A股上市，目前市值已超過(guò)200億元。

一管血，六道難關(guān)

高通量測(cè)序技術(shù)如何在臨床落地？答案就在一管血里。

2007年，周代星陪同太太去做產(chǎn)檢，當(dāng)時(shí)產(chǎn)婦普遍采取“唐篩”這種方法檢查唐氏綜合征等重大出生缺陷疾病，但是誤判率和漏檢率相對(duì)高。假如一名產(chǎn)婦通過(guò)唐篩發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，她還需要采取羊水穿刺這種侵入型手段得到更精準(zhǔn)的檢查結(jié)果。對(duì)于每一位產(chǎn)婦來(lái)說(shuō)，羊水穿刺并非一個(gè)安全的選擇，可能導(dǎo)致宮內(nèi)感染和胎兒流產(chǎn)。

可否通過(guò)抽一管產(chǎn)婦的外周血，即可檢測(cè)出胎兒的游離DNA，從而實(shí)現(xiàn)安全、快速、準(zhǔn)確的產(chǎn)前篩查？

“這個(gè)技術(shù)成功實(shí)施的前提是當(dāng)時(shí)整個(gè)人類基因組序列已經(jīng)解碼，難度則在于母親外周血中胎兒的游離DNA含量很低，如果要精準(zhǔn)判斷胎兒是否患有染色體疾病，只有非常龐大的DNA檢測(cè)數(shù)據(jù)量做基礎(chǔ)才能做得到。”因此，周代星判斷，這十分適合高通量測(cè)序技術(shù)落地的領(lǐng)域，也是一片真正的藍(lán)海。

這個(gè)領(lǐng)域就是無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT），也叫無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩。2007年前后，周代星和香港盧煜明教授開(kāi)始思考和設(shè)計(jì)NIPT的方案，不久后，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里完成了NIPT試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果與臨床診斷完全一致性。2008年，盧煜明教授發(fā)表了關(guān)于用母體血液進(jìn)行胎兒遺傳病基因檢測(cè)的論文。這一小步的成功讓周代星看到了NIPT的臨床可能性，因此，決心創(chuàng)立貝瑞基因。

當(dāng)時(shí)，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩是一個(gè)無(wú)人涉足的領(lǐng)域。一位工商管理專業(yè)的朋友曾勸阻過(guò)周代星，認(rèn)為公司失敗的可能性為99%，并為他指出了六道難關(guān)，從技術(shù)到資本，關(guān)關(guān)難過(guò)。“現(xiàn)在來(lái)看這個(gè)朋友說(shuō)的太對(duì)了，每一道關(guān)我真的都遇到了。”周代星回憶。

第一關(guān)是技術(shù)。雖然已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室里得到了驗(yàn)證，但真正能不能用在真實(shí)世界里還很難說(shuō)。

第二關(guān)是產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現(xiàn)了，產(chǎn)品的成本能不能降下來(lái)，用戶是否能負(fù)擔(dān)，要打一個(gè)問(wèn)號(hào)。

第三關(guān)是審批。當(dāng)時(shí)藥監(jiān)局從未審批過(guò)類似的產(chǎn)品，以前審批的都是檢測(cè)單一基因位點(diǎn)的產(chǎn)品，這個(gè)位點(diǎn)明確對(duì)應(yīng)某種藥品，或者揭示了某個(gè)臨床應(yīng)用?，F(xiàn)在要做全基因組的檢測(cè)，再通過(guò)統(tǒng)計(jì)的方法去計(jì)算胎兒的患病幾率，要說(shuō)服藥監(jiān)局審批難度會(huì)非常大。

第四關(guān)是入院。大家普遍的觀念是要做胎兒的檢測(cè)，一定要從子宮里面取樣。現(xiàn)在直接抽一管孕婦的血就能進(jìn)行篩查，醫(yī)院、用戶都不會(huì)相信，需要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的市場(chǎng)教育。

第五關(guān)是資本。以前從未有人投過(guò)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩項(xiàng)目。僅有好的技術(shù)，缺乏投資者，公司也難以生存。

第六關(guān)是競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩在中國(guó)得到認(rèn)可時(shí)，會(huì)有無(wú)數(shù)后來(lái)者復(fù)制這個(gè)模式，迅速涌入市場(chǎng)，公司將面臨激烈競(jìng)爭(zhēng)。

這六道難關(guān)全部說(shuō)中，貝瑞基因花費(fèi)5年時(shí)間將其一一克服。

貝瑞基因成立半年，技術(shù)順利落地，并保持了穩(wěn)定的靈敏度與特異性。還有一個(gè)非常重要的原因是操作簡(jiǎn)單。“內(nèi)部測(cè)試的時(shí)候，我們有一個(gè)原則，就是讓標(biāo)準(zhǔn)化的操作盡可能簡(jiǎn)單，沒(méi)有專業(yè)背景知識(shí)的普通人經(jīng)過(guò)一星期的培訓(xùn)后，就有能力勝任。”周代星說(shuō)。

隨后，憑借著成熟的技術(shù)與產(chǎn)品，貝瑞基因順利拿到了君聯(lián)資本的融資。推廣團(tuán)隊(duì)開(kāi)始一家一家醫(yī)院去談合作，但卻被一些醫(yī)院的院長(zhǎng)認(rèn)為是騙子。“有的院長(zhǎng)直接說(shuō)，這就是一個(gè)騙人的東西。胎兒DNA穿不透胎盤(pán)，進(jìn)不了血液。后來(lái)他理解了我們的技術(shù)原理，也認(rèn)可了我們的產(chǎn)品，現(xiàn)在我們成為了很好的朋友。”周代星說(shuō)。

在這個(gè)過(guò)程中，隨著高通量測(cè)序技術(shù)飛速發(fā)展、樣本量逐漸擴(kuò)大，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩的價(jià)格也不斷下調(diào)。從2011年的6800元，到3500元，再到2500-3000元，現(xiàn)在，全國(guó)的平均價(jià)格是1500元/次。

一次叫停，兩條路徑

2013-2014年，看到了貝瑞基因的成功，資本敏銳嗅到了商機(jī)，開(kāi)始瘋狂涌入無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩這條賽道。

與一步步走過(guò)前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)、回顧性臨床實(shí)驗(yàn)，并與大型醫(yī)院合作的正規(guī)公司不同，新興的一批公司熱衷于迅速搶占市場(chǎng)，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性、假陽(yáng)性問(wèn)題，投訴高發(fā)。

行業(yè)亂象觸動(dòng)了監(jiān)管層，過(guò)熱的基因檢測(cè)行業(yè)被突然按下暫停鍵。

2014年2月9日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局和原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合下發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測(cè)序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》，要求包括無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩在內(nèi)的所有醫(yī)療技術(shù)需要應(yīng)用的檢測(cè)儀器、診斷試劑和相關(guān)醫(yī)用軟件等產(chǎn)品，需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門(mén)審批注冊(cè)，并經(jīng)衛(wèi)生計(jì)生行政部門(mén)批準(zhǔn)技術(shù)準(zhǔn)入方可應(yīng)用。已經(jīng)應(yīng)用的，必須立即停止。

此后，基因檢測(cè)行業(yè)開(kāi)始經(jīng)歷長(zhǎng)達(dá)一年的洗牌期。要想合規(guī)，有兩種路徑，一是與國(guó)家指定的試點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作檢測(cè)；二是積極向藥監(jiān)局申報(bào)檢測(cè)產(chǎn)品，拿證入院。

2015年1月，原衛(wèi)計(jì)委婦幼保健服務(wù)司發(fā)布了《關(guān)于產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)開(kāi)展高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作的通知》，審批通過(guò)了109家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷（NIPT）臨床試點(diǎn)。貝瑞基因與其中大部分進(jìn)行了合作。“這類似于國(guó)外的LDT（自建實(shí)驗(yàn)室）模式，但是局限在這一部分可以監(jiān)管到的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。”周代星說(shuō)。

同樣是在2015年初，貝瑞基因生產(chǎn)的基因測(cè)序儀（NextSeq CN500）以及胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）檢測(cè)試劑盒（可逆末端終止測(cè)序法）醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市。

在周代星看來(lái)，這兩種模式分別要對(duì)應(yīng)不同的項(xiàng)目，“試點(diǎn)單位適合展開(kāi)一些新項(xiàng)目，比如腫瘤早篩。腫瘤早篩要走到藥監(jiān)局獲批，至少需要三年的時(shí)間，沒(méi)有收入企業(yè)很難存活到那個(gè)時(shí)候。所以需要一個(gè)機(jī)制，讓這些企業(yè)在創(chuàng)新的過(guò)程中能活著往前走。我認(rèn)為試點(diǎn)單位可以起到這樣一個(gè)作用。”

另一方面，產(chǎn)品拿證模式適合成熟項(xiàng)目。“對(duì)于成熟的項(xiàng)目，嚴(yán)格的監(jiān)管與規(guī)范非常關(guān)鍵。比如無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩，就應(yīng)該通過(guò)藥監(jiān)局的產(chǎn)品制來(lái)把它規(guī)范化，保障終端客戶的權(quán)益不受損害。”周代星說(shuō)，“這兩條路結(jié)合，新產(chǎn)品才能出來(lái)，成熟的產(chǎn)品也能夠規(guī)范。未來(lái)，可以將試點(diǎn)單位名單進(jìn)一步擴(kuò)大，鼓勵(lì)更多的醫(yī)院去做，因?yàn)檫@些醫(yī)院受到統(tǒng)一監(jiān)管，也有規(guī)范流程，他們不會(huì)亂來(lái)。”

一手產(chǎn)篩，一手早篩

業(yè)內(nèi)的一組數(shù)據(jù)顯示，2019年，全國(guó)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩樣本量達(dá)到400萬(wàn)份。而按照國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的數(shù)據(jù)，出生人口為1465萬(wàn)人。孕婦數(shù)量在此基礎(chǔ)上會(huì)上調(diào)15%-20%，為1600萬(wàn)人左右。

也就是說(shuō)，去年無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩的市場(chǎng)覆蓋率為25%左右，未來(lái)仍有一定增長(zhǎng)空間。周代星認(rèn)為，當(dāng)成本進(jìn)一步下降，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩的市場(chǎng)覆蓋率有望達(dá)到80%-90%。

因此，貝瑞基因?qū)?jiān)守?zé)o創(chuàng)產(chǎn)篩這塊核心業(yè)務(wù)，并不斷升級(jí)產(chǎn)品，積極研發(fā)檢測(cè)病種更多的NIPT Plus。“原來(lái)的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩只解決三個(gè)疾病，T21、T18、T13。數(shù)據(jù)顯示，每1000個(gè)人里面大概有15個(gè)人會(huì)出現(xiàn)遺傳性的疾病，所以我們不能只停留在解決這三種疾病上面，應(yīng)該把更多的疾病覆蓋在內(nèi)，這就是我們所謂的NIPT Plus的項(xiàng)目。”周代星說(shuō)，這不僅能夠幫助產(chǎn)婦控制風(fēng)險(xiǎn)，也能讓公司獲得比較好的收益，是今后的一條必經(jīng)之路。

與此同時(shí)，貝瑞基因也在深耕一個(gè)新領(lǐng)域，那就是腫瘤的全程檢測(cè)，尤其是腫瘤早篩。

腫瘤早篩的理念與無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩非常相似，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩是在母親的外周血里面發(fā)現(xiàn)胎兒的異常，腫瘤早篩是在患者的外周血里檢測(cè)出早期腫瘤的生物標(biāo)志物。也是一個(gè)非常適合高通量測(cè)序技術(shù)落地的臨床項(xiàng)目。

周代星認(rèn)為，腫瘤早篩是基因測(cè)序技術(shù)非常關(guān)鍵的一個(gè)應(yīng)用，全球都在努力突破，“以一位肺癌患者為例，在腫瘤1~2期查出來(lái)的話，病人治愈的可能性是70%，在3~4期查出來(lái)，治愈的可能性只有30%。如果能夠觀察到早期腫瘤，成本遠(yuǎn)低于晚期的治療。”

這十分契合國(guó)家政策的大方向。2019年7月，《健康中國(guó)行動(dòng)（2019-2030年）》等相關(guān)文件出臺(tái)，國(guó)家提出要圍繞疾病預(yù)防和健康促進(jìn)兩大核心，促進(jìn)以治病為中心向以人民健康為中心轉(zhuǎn)變。

但是，周代星坦言，腫瘤早篩要比無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩更難。無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩是篩查先天的遺傳疾病，腫瘤則是后天基因變異導(dǎo)致的，因此更加復(fù)雜。

目前，貝瑞基因的參股子公司和瑞基因正在研發(fā)肝癌早篩檢測(cè)產(chǎn)品，能做到比現(xiàn)有診斷金標(biāo)準(zhǔn)提前6-12個(gè)月篩查出極早期肝癌患者，有望讓患者的5年生存率提高5倍以上。該產(chǎn)品預(yù)計(jì)在2020年底-2021年初落地和申報(bào)注冊(cè)，獲批前將以試點(diǎn)單位模式開(kāi)展業(yè)務(wù)，國(guó)信證券研究報(bào)告預(yù)測(cè)，長(zhǎng)期市場(chǎng)潛在空間為450億。

10年風(fēng)雨，貝瑞基因突破六道難關(guān)，成功把高通量測(cè)序技術(shù)帶到臨床，并占據(jù)穩(wěn)定的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩市場(chǎng)份額。如今，貝瑞基因一手堅(jiān)守核心業(yè)務(wù)，不斷升級(jí)產(chǎn)品，一手深耕腫瘤早篩，搶占藍(lán)海。

而在不遠(yuǎn)的將來(lái)，基因測(cè)序技術(shù)必將更深刻地影響我們每一個(gè)人的生活。周代星這樣總結(jié)貝瑞基因的過(guò)去與未來(lái)：“10年風(fēng)雨同舟，百年大業(yè)共行”，他們的故事才剛剛開(kāi)始。

本文轉(zhuǎn)載自《華夏時(shí)報(bào)》